Erythema Migrans: Kožní projev lymské boreliózy
Webové stránky vydavatelství „Media Sfera“
obsahuje materiály určené výhradně pro zdravotnické pracovníky. Zavřením této zprávy potvrzujete, že jste registrovaný lékař nebo student zdravotnického vzdělávacího zařízení.
- (bezplatné číslo pro dotazy na předplatné)
Po-Pá od 10 do 18 hodin
- Nakladatelství Media Sphere
PO Box 54, Moskva, Rusko, 127238 - [email protected]
- vkontakte
- Telegram
- Nakladatelství
- „Mediální sféra“
Výsledky vyhledávání: 0
Státní vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání MGUPP NIUV, Moskva
Státní institut pro zdokonalovací vzdělávání lékařů Ministerstva obrany Ruské federace, Moskva
Erythema Migrans: Kožní projev lymské boreliózy
Více o autorech
Stáhnout PDF
Kontaktujte autora
obsah
Sorokina E.V., Masyukova S.A. Erythema migrans: kožní projev lymské boreliózy. Klinická dermatologie a venerologie. 2015;14(6):8‑14.
Sorokina EV, Masiukova SA. Erythema migrans: kožní projev lymské boreliózy. Ruský žurnál klinické dermatologie a venerologie. 2015;14(6):8‑14. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/klinderma20151468-14
Článek uvádí aktuální údaje o etiologii, epidemiologii, patogenezi, klinických příznacích, diagnostice a léčbě erythema migrans (EM). ME je nejčastějším klinickým projevem časně lokalizované lymské boreliózy (LD), což je projev infekce Borrelia burgdorferi. Mnohočetné ME jsou charakteristické pro ranou diseminovanou fázi. Systémové příznaky mohou doprovázet rozvoj ME, ale jejich povaha není specifická. Ve většině případů zůstává fakt očkování klíšťaty pacienty bez povšimnutí. Sérologické testy často dávají falešně negativní výsledky a nejsou nutné pro diagnózu. Proto je diagnóza ME obvykle stanovena na základě klinických projevů. I přes charakteristický klinický obraz ME, který je považován za patognomický znak BL, je však nutné provést diferenciální diagnostiku s jinými tvarovými erytémy a dermatózami charakterizovanými erytematózními lézemi tvarových obrysů. Etiotropní terapie ME zahrnuje podávání antibiotik. Časná fáze infekce s včasným zahájením etiotropní terapie umožňuje vyléčení této potenciálně systémové infekce, proto je velmi důležité diagnostikovat ME včas. Účelem tohoto přehledu je upozornit odborníky na problematiku BL nejen v endemických oblastech, poukázat na nutnost diagnostických opatření, ale i včasné antimikrobiální a patogenetické terapie, která zabrání rozvoji pozdních forem BL se systémovým poškozením a v některých případech i invaliditou.
Státní vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání MGUPP NIUV, Moskva
Státní institut pro zdokonalovací vzdělávání lékařů Ministerstva obrany Ruské federace, Moskva
Ve struktuře skupiny tvarových erytémů zaujímá jedno z významných míst stěhovavý erytém Afzelius-Lipschütz (ME), který je patognomickým znakem lymské boreliózy, rozšířeného přenosného onemocnění téměř na všech kontinentech. V Ruské federaci se počet nakažených klíšťovou boreliózou ročně pohybuje od 7 do 9 tisíc [7, 8]. V roce 2011 byla incidence klíšťové boreliózy 7,02 na 100 tisíc obyvatel [4]. V posledních desetiletích došlo k nárůstu výskytu těžkých, chronických, torpidních forem lymské boreliózy (LD) [7, 8, 24, 45].
ME označuje časnou kožní manifestaci BL, projev zánětlivě-alergické reakce kůže na přisátí klíštěte, pozorovanou u 50–80 % pacientů, a pokud trvá déle než 4 týdny, lze ji klasifikovat jako chronickou. Klíšťová borelióza (TB) je přirozené fokální přenosné infekční onemocnění, které bylo poprvé popsáno v Evropě včetně Ruska na konci 5. století [27, 48, 1908]. Na počátku 10. století (1913) švédský dermatolog Arvid Afzelius [37] prokázal souvislost mezi výskytem prstencového erytému na kůži („Afzeliusův erytém“, „stěhovavá dermatitida“) a přisátím klíštěte. Moderní název dal badatel Lipschütz v roce 1975 [39]. V roce 41 byly v USA ve městě Lyme poprvé popsány případy klíšťové boreliózy u skupiny dětí v kombinaci s prstencovitým ME po přisátí klíštěte [80, 1982]. Až do počátku 19. let byly BL a chronická ME považovány za dvě nezávislá onemocnění s nejasnou etiologií. V roce XNUMX americký mikrobiolog Willy Burgdorfer [XNUMX] poprvé izoloval a identifikoval dříve neznámé mikroorganismy podobné spirochetám z klíšťat Ixodes dammini (moderní název – Ixodes scapularis). Později byly tyto mikroorganismy izolovány z krve, kožních biopsií a mozkomíšního moku nemocných lidí [13, 16, 40]. Patogeny B.L. souvisí s objednávkou Spirochaetales, rodina Spirochaetaceae, rodina Borrelie. Pro Eurasii mají klíšťata nejdůležitější epidemiologický význam při vzniku BL. Ixodes ricinový olej и Ixodes persulcatus, v USA – I. scapularis. Borrelie se do lidského těla dostávají slinami klíšťat. Na kůži v místě jejího přisátí vzniká prstencovitý ME. S průtokem lymfy a krve se patogen dostává do vnitřních orgánů. Vlivem nespecifických obranných faktorů makroorganismu část borrelií odumírá, přičemž se uvolňuje endotoxin, který spouští kaskádu imunopatologických reakcí [34]. V současné době byla prokázána patogenita 3 druhů B. burgdorferi Sensu lato: B. burgdorferi Sensu striktně, B. garinii и B. afzElii. Patogenní pro lidské druhy komplexu Borrelia B. burgdorferi sensu lato přizpůsobené v procesu evoluce k přežití v různých biologických objektech prostředí: v klíšťatech a jejich „krmivcích“ – obratlovcích, čehož je dosaženo fungováním různých regulačních genů, které mění úroveň exprese řady proteinů v průběhu životního cyklu [12, 29, 48]. Borrelie mají skupiny antigenů: povrchové (OspA, OspB, OspD, OspE a OspF), bičíkové a cytoplazmatické. Povrchové antigeny se vyznačují variabilitou. Proteiny vnějšího obalu určují druh patogenu a jsou hlavními imunogeny.
Inkubační doba je 3-30 dní (v průměru 7 dní). Schopnost borrelií samostatně se pohybovat vpřed v tkáních se odráží v charakteristice lokálního zánětu. V centru erytému (v místě počátečního nahromadění patogenu) jsou borrelie aktivně vystaveny zánětlivým faktorům, ztrácejí pohyblivost a jejich počet se snižuje, což má za následek vznik projasňující zóny v centru erytému. Objevení se nových prstenců hyperémie je spojeno s novými generacemi borrelií a obvykle vede k rozvoji charakteristického ME.
Patohistologický obraz v časných stádiích vývoje ME (prvních 15 dnů) je charakterizován známkami exsudativně-produktivního zánětu a je reprezentován subepidermálními a subkeratinózními puchýřky, charakteristickými pro centrální oblasti erytému. V epidermis je pozorována hyperkeratóza, hydropická dystrofie epiteliálních buněk bazální vrstvy a vzácně koilocytóza. V papilární vrstvě dermis je pozorován výrazný edém, perikapillaritida a intersticiální pruhovité buněčné infiltráty, sestávající z lymfoidních a malého počtu plazmatických buněk, histiocytů, eozinofilů a vzácně neutrofilů. V kapilárách jsou detekovány stáze a vzácně tromby erytrocytů. V periferních oblastech erytému se zjišťuje hydropická dystrofie epitelu spinózní vrstvy a perikapillaritida v papilární vrstvě dermis. Tam jsou také detekovány difúzní nebo fokální buněčné infiltráty různého stupně závažnosti. V centrálních oblastech erytému se v pozdějších fázích (15–40 dnů) prokáže přítomnost perikapilaritidy a fibrózy cévních stěn, vzácně i hydropická dystrofie epiteliálních buněk [9, 23].
Diferenciální diagnostika ME by měla být provedena především u jiného tvarovaného erytému: prstencový odstředivý erytém Dariera, revmatický erytém Lendorff-Leiner, tvarovaný perzistující erytém, neutrofilní erytém, eozinofilní prstencový erytém, klikatý plíživý erytém Gammel. Problém diferenciální diagnostiky ME způsobuje také různorodost nespecifických exantematózních exantémů tvarových obrysů, nejčastěji způsobených virovými infekcemi. Diferenciální diagnostika ME ve formě homogenní léze by měla být provedena u erytematózní formy erysipelu, skvrnité formy toxikodermie včetně fixovaného erytému s reakcí na bodnutí hmyzem, prstencového granulomu, mikrobiálního ekzému a dalších dermatóz projevujících se prstencovými lézemi.
Prognóza ME je obvykle dobrá. ME spontánně regreduje (obvykle během 1–2 měsíců), ale může přetrvávat po dlouhou dobu od 6 do 12 měsíců [30]. Terapie B.L. nejúčinnější v časných stádiích infekce, příznivý výsledek onemocnění a zotavení závisí na včasnosti etiotropní léčby. Proto M.E. vyžaduje etiotropní terapii. Terapie ME, stejně jako jiných projevů BL, zahrnuje podávání antibiotik. Léky první volby jsou doxycyklin a cefuroxim; lze použít amoxicilin a erythromycin. Amoxicilin se může stát lékem volby pro léčbu dětí a těhotných žen. Délka antibakteriální terapie je obvykle 14-21 dní. Studie však prokázala stejně vysokou účinnost 10- a 20denních cyklů terapie doxycyklinem M.E. Kontroverzní je účinnost antimikrobiální profylaxe pomocí doxycyklinu v dávce 200 mg jednou během prvních 72 hodin po přisátí klíštěte [33]. Dobrý efekt byl dosažen použitím azithromycinu v terapii ME v režimu 1000 1 mg 500. den a 4 mg denně po další 15 dny [2]. Parenterální podání ceftriaxonu v denní dávce 18 g nebo penicilinu G IV v dávce 24–10 milionů IU denně po dobu 14–31 dnů lze použít v případech mnohočetné ME au pacientů s imunodeficiencí [20]. Antibakteriální terapie v I. stadiu infekce významně snižuje pravděpodobnost rozvoje neurologických, kardiálních a artralgických komplikací, podporuje vymizení erytému v kratším časovém období a hlavně zabraňuje rozvoji pozdních stadií BL [47, XNUMX].
Pro prevenci BL se používají vakcíny obsahující protilátky proti povrchovému lipoproteinu A spirochet – OspA (Lymerix), jejichž účinnost je 70–80 % [42]. Nashromáždily se však údaje o nežádoucích účincích vakcinace a přítomnosti postvakcinačních komplikací způsobených artritogenním potenciálem lipoproteinu OspA. V současné době se výzkumníci [44] zaměřují na potenciální antigeny pro druhou generaci vakcín (OspC, DbpA, OspB, p35, p37, p66).
Přes silnou antibiotickou terapii ME s dlouhým průběhem a relativně velkými jednorázovými dávkami dochází ke vzniku chronických forem infekce u 3,5–30 % pacientů. V léčbě chronických forem LD účinnost etiotropní terapie klesá a dosahuje 43,2–48,7 % [6].
Při studiu patogeneze onemocnění u pacientů s lymskou boreliózou byla získána data naznačující, že boreliové lipoproteiny, zejména OspA, jsou potenciálními aktivátory zánětlivé odpovědi díky vazbě na CD14 a TLR2 na makrofázích [11]. Aktivace receptorů TLR2, TLR6, TLR½, TLR5, TLR9 vede k sekreci prozánětlivých cytokinů [46]. Dimery receptorů TLR2/TLR6, TLR2/TLR1 prostřednictvím rozpoznávání triacylovaných lipoproteinů, jako je např. Borrelie burgdorferi OspA, flagellin, peptidové glykany a zymosan se podílejí na aktivaci jaderného transkripčního faktoru NfkB [25, 28, 35]. J. Salazar a kol. [36] Při studiu periferní krve a aspirátů u pacientů s ME byla také zjištěna vysoká exprese TLR2, TLR1 a TLR4 na povrchu monocytů, makrofágů a dendritických buněk. Během vývoje ME produkce flagelinu podporuje výraznou expresi TLR5 a zvýšenou funkční aktivitu TLR5 na lidských keratinocytech. Bylo zjištěno, že mononukleární leukocyty periferní krve působí Borrelie snižují hladiny mRNA TLR2 a TLR4, přičemž exprese odpovídajících proteinů na monocytech neklesá [22]. V důsledku experimentálních prací bylo zjištěno, že myši s deficitem TLR2 nebo TLR1 vykazovaly po vakcinaci nízké hladiny protilátek proti OspA, což svědčí o narušení spolupráce a fungování efektorů adaptivní imunity [17]. Při experimentální práci na myším modelu klíšťové boreliózy bylo zjištěno, že od 14. dne rozvoje infekce stimulace antigenem DbpA zvýšila počet T-lymfocytů nesoucích receptory TLR2: počet CD4+ se zvýšil 2,3-7krát, CD8+ – 2,2-5,6krát. V prvním týdnu po infekci se podíl CD1+ buněk syntetizujících IFN-γ zvýšil 4krát, ale po 2,5 dnech se snížil na normální hodnoty. CD14+ subpopulace produkující TNF-a se zvýšila 4. den, ale k normalizaci jejich hladiny došlo do 7. dne. V průběhu rozvoje onemocnění byl pozorován nárůst subpopulace Th30 syntetizující IL-2 a pokles subpopulace Th4 syntetizující IFN-γ [1].
Byla získána data o vysoké spontánní a antigenem stimulované produkci IL-2, zvýšené spontánní a suprimované indukované produkci IFN-γ u pacientů s chronickou LD, s vysokou úrovní spontánní produkce IL-4 a indukované produkce TGF-β, což ukazuje na zapojení mechanismů do imunitní regulace, které omezují funkční aktivitu Th l buněk. Podle autorů [4, 34] mohou získaná data naznačovat vznik chronického specifického zánětu typu opožděné hypersenzitivity (DTH) charakteristické pro chronický infekční proces s intracelulární lokalizací. Pod B.L. Th1-zprostředkovaná imunitní odpověď se vyvíjí s vysokými hladinami produkce IFN-y. Při studiu fagocytózy u pacientů s BL bylo zjištěno zvýšení fagocytárního indexu u akutní formy onemocnění oproti chronické formě [1]. Řada studií prokázala, že v chronickém průběhu BL dochází ve srovnání se skupinou zdravých jedinců k poklesu funkční aktivity neutrofilů, ke snížení počtu CD3+, CD4+, CD22+ buněk, NK buněk CD16+, na pozadí zvýšení CD8+, sérových imunoglobulinů třídy IgG, IgM, IgA, cirkulující imunitní komplex (třídy CC, cirkulující imunitní komplex). Zjištěné poruchy imunitního systému u pacientů s chronickou BL naznačují podle autorů snížení aktivity mechanismů nespecifické rezistence organismu, což může vytvářet podmínky pro dlouhodobé přetrvávání patogenu. Insuficience CD22+ buněk a zvýšení hladiny CIC vytváří podmínky pro rozvoj autoimunitní patologie [2, 4]. Krevní buňky od pacientů s přetrvávající LD uvolňují nízké hladiny prozánětlivých cytokinů TNF-α a IFN-γ. Názory autorů na tuto problematiku jsou však nejednoznačné. Existují studie, které ukazují opačné výsledky. Lipoproteiny borelií, zejména OspA, jsou silnými aktivátory zánětlivé odpovědi vazbou na CD14+ a Toll-like receptor-2 (TLR2) na makrofázích. V důsledku toho se zvyšuje sekrece prozánětlivých cytokinů (IL-1b, IL-6, IL-10, IL-12) a TNF-α [22, 36, 46].
Při studiu vlivu B. burgdorferi U lidských monocytů byla prokázána indukce exprese TLR a produkce prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-6, IL-10 a IL-1β), epiteliálního IL-8 a IFN-β. TGF-β v kombinaci s IL-6 zase indukuje syntézu prozánětlivých cytokinů IL-1β a TNF-α [18, 43]. Předpokládá se, že OspA B. burgdorferi se může podílet na spouštění autoimunitního zánětu a provokaci rozvoje lymské artritidy prostřednictvím diferenciace Th buněk, které exprimují IL-17. V experimentu na B. burgdorferiočkované myši také ukázaly, že IL-17 hraje klíčovou roli ve vývoji artritidy. Kromě toho může IL-17 stimulovat fibroblasty a synoviocyty k produkci prozánětlivých cytokinů, včetně IL-6 [21]. Indukce IL-17 v ME zóně vede k poklesu počtu pozitivních epidermálních Langerhansových buněk (CD1a), které zajišťují „záchyt“ borrelií v časných stádiích infekce, čímž přispívají k chronicitě infekčního procesu [14]. Th 1 cytokiny, jako je IFN-γ, byly tradičně připisovány vedoucí roli ve vývoji lymské artritidy, ale nedávné studie ukázaly, že OspA B. burgdorferi se mohou podílet na iniciaci autoimunitního zánětu a provokovat rozvoj artritidy prostřednictvím diferenciace Th buněk exprimujících IL-17 [26, 38]. Studie navíc prokázala, že IFN-γ nejenže neindukuje syntézu anti-OspA protilátek, ale také hraje důležitou roli v potlačení tvorby protilátek proti borrelii, což může být důvodem pro vývoj vysoce účinných vakcín [32].
V subpopulačním složení lymfocytů periferní krve u akutní a chronické formy BL nebyly zjištěny rozdíly [1]. U lymské boreliózy je humorální imunita charakterizována převládající syntézou protilátek podtříd IgG1 a IgG3, které se účastní aktivace komplementu a procesu opsonizace borrelií. Produkce imunoglobulinů podtřídy IgG2 je nevýznamná a IgG4 chybí [8].
ME, která je v současném stadiu nejčastější nozologickou formou ve skupině figurálního erytému a patognomickým znakem časného stadia často se vyskytujícího přenosného onemocnění – LD, je tedy charakterizována torpidním chronickým průběhem a je provázena poruchami v systému vrozené a adaptivní imunity. K rozvoji ME u BL dochází na pozadí deficitu buněčných a/nebo humorálních faktorů nespecifické rezistence organismu, což určuje nutnost včasné etiotropní terapie a zaměření patogenetické terapie časného stadia BL s cílem zabránit rozvoji těžkých torpidních forem.
Neexistuje žádný střet zájmů.