Moderní přístupy k farmakoterapii hyperaktivního močového měchýře

Močový měchýř je svalový orgán, který ukládá moč vylučovanou ledvinami. Maximální kapacita močového měchýře je cca 500 ml.

Většina lidí začne pociťovat nutkání močit, když je jejich močový měchýř z poloviny plný. Abyste se mohli vymočit, musíte být uvolněni, a to vyžaduje společensky pohodlné podmínky a odlehlé místo. Mozek vyšle signál do močového měchýře, aby se začal vyprazdňovat.

Frekvence močení závisí na mnoha faktorech, zejména na objemu spotřebované tekutiny. Většina lidí močí méně než 8krát denně a žádné nebo jednou v noci.

• náhlé nutkání močit nebo potíže s jeho udržením
• menší únik moči
• potřebu močit častěji než obvykle
• epizoda nočního pomočování

Co způsobuje příznaky hyperaktivního močového měchýře?

• U některých lidí dochází k náhlým a spontánním kontrakcím močového měchýře
• někteří lidé jsou citlivější na močový měchýř

Diagnóza hyperaktivního močového měchýře

Váš lékař provede řadu testů nebo zobrazovacích studií, aby zjistil, co způsobuje příznaky vašeho hyperaktivního močového měchýře. Ostatně i toto onemocnění samo o sobě může být projevem jiného onemocnění (infekce, cukrovka).

Nejprve váš lékař shromáždí informace o vašem stavu a provede fyzické vyšetření.

• popsat své pocity
• určit dobu trvání onemocnění
• vytvořit seznam užívaných léků, předchozích operací
• Uveďte prosím přítomnost dalších doprovodných onemocnění
• popište svůj životní styl (sport, kouření, alkohol, strava)

Vyšetření

• břicho
• pohlavní orgány
• nervové reflexy ze zad

Analýza moči

K vyloučení infekce močových cest, krve nebo cukru v moči.
Deník pomočování

V něm budete muset uvést objem tekutiny, kterou vypijete, frekvenci močení a množství moči, které vyloučíte. To vám umožní objektivně posoudit vaše močení.

Uroflowmetrie

Tento jednoduchý test poskytuje grafické znázornění vašeho procesu močení. Budete požádáni, abyste se vymočili do nádoby. Výsledky vám pomohou zkontrolovat, zda máte potíže s močením.

Ultrazvukové vyšetření močového měchýře

Lékař provede ultrazvuk vašeho močového měchýře, aby posoudil jeho kapacitu, nepřítomnost nebo přítomnost zbytkové moči, močové kameny, adenom prostaty nebo jiné patologie.

Cystoskopie

Nástroj vám umožňuje nahlédnout do močového měchýře a vyšetřit ho na jakoukoli patologii. Vyšetření se provádí v lokální anestezii. Ve vzácných případech se provádí biopsie (odstranění kousku tkáně) podezřelé oblasti.

Urodynamická studie

Umožňuje vyhodnotit cyklus močení a práci detruzoru (svalu močového měchýře). Při vyšetření lékař zavede do močového měchýře a konečníku speciální katétry (trubičky) ke stanovení tlaku v močovém měchýři a břiše.

Samoléčení

Příznaky hyperaktivního močového měchýře způsobují jeho pacientům mnoho potíží. Mohou přetrvávat po dlouhou dobu a je obtížné je léčit. Ve většině případů je prvním krokem samoléčba. Proberete to se svým lékařem.

• co, kdy a kolik tekutin přijímáte
• Pokud je problém s únikem moči, můžete použít absorpční vložky
• zkuste se naučit ovládat nutkání. Tím se trénuje močový měchýř a prodlužují se intervaly mezi močeními.
• Svaly pánevního dna věkem ochabují. Existují různé druhy léčebného tělocviku, které pomáhají posilovat svaly zadržující moč.

Rady životního stylu

• vypijte alespoň 1.5 litru tekutin denně
• pijte více, pokud žijete v zemi s horkým klimatem nebo se aktivně věnujete sportu
• Omezte příjem tekutin před a během dlouhých cest
• nepij před spaním
• Omezte příjem alkoholu a kokainu, protože jsou diuretické a dráždivé
• Některé potraviny mohou dráždit sliznici močového měchýře a zhoršovat příznaky hyperaktivního močového měchýře: koření, umělé sladkosti, citrusové plody a šťávy, kofein
• hlídejte si nadváhu

léčení

V každém třetím případě samoléčba nepomáhá. Poté Vám lékař předepíše individuální medikamentózní léčbu.

• povaha symptomů
• anamnéza
• léky, které v současné době užíváte
• dostupnost drog ve vaší zemi
• Vaše osobní preference a náklady

• antagonisté muskarinových receptorů
• beta-3 agonisty
• desmopresin

Antagonisté muskarinových receptorů (MRA)

Beta-3 agonisté

Beta-3 agonisté jsou novou třídou léků, které zlepšují příznaky hyperaktivního močového měchýře snížením kontrakcí močového měchýře, stejně jako předchozí třída léků.

Mirabegron se doporučuje při neefektivitě nebo intoleranci. Vedlejší účinky jsou minimální.

desmopresin

Desmopresin snižuje množství moči produkované tělem. Doporučeno pro časté noční pomočování. Desmopresin může snížit jejich počet, a tedy i potřebu vstávat v noci k močení. Váš spánek nebude přerušován. Dodává se ve formě tablet, nosního spreje, perorálně rozpustných tablet a užívá se před spaním. Účinek trvá 8-12 hodin.

Desmopresin snižuje hladinu sodíku v krvi. Během léčby je nutné laboratorní sledování. Nežádoucí účinky zahrnují bolesti hlavy, rýmu, průjem, bolesti břicha, sucho v ústech, zvýšený krevní tlak, otoky nohou a závratě.

Druhá linie terapie

• Botulotoxinová injekce
• nervová stimulace – neuromodulace
• chirurgická léčba ke zvýšení kapacity močového měchýře

Botulotoxin

Botulotoxin je široce známý jako Botox® a často se používá v kosmetické medicíně. U hyperaktivního močového měchýře se do stěny močového měchýře vstřikuje toxin, který snižuje aktivitu jeho nervových zakončení. To umožňuje snížit naléhavost (náhlost), frekvenci a inkontinence.

Zákrok se provádí v lokální anestezii. Někdy pod míchou. Pomocí cystoskopu lékař vstříkne lék do stěny močového měchýře.
Účinek se časem snižuje a po 4-9 měsících je potřeba proceduru opakovat. Méně než 10 % má po zákroku potíže s močením a vyžaduje katetrizaci močového měchýře. Protože může způsobit infekci, lékař v tomto případě předepíše antibiotika.

neuromodulace

• tibiální – na úrovni kotníku
• sakrální – spodní část zad

Pro stimulaci tibiálního nervu vám lékař umístí jehlu do blízkosti kotníku. Elektrický impuls proniká kůží a stimuluje tibiální nerv, který probíhá z vnitřní strany kotníku podél nohy do sakrálního plexu.

Kurz se skládá z 12 lekcí, jednou týdně po 1 minutách. Účinek se snižuje
v průběhu času a vyžaduje opakované kurzy.

Postup se skládá ze dvou fází. Nejprve lékař umístí elektrodu pod kůži a zkontroluje její účinnost. Pokud je reakce pozitivní, podstoupíte operaci, při které se nad pánevní kost vloží programovatelný generátor pulsů. Elektroda připojí generátor k ošetřované oblasti. Po operaci budete moci ovládat generátor pomocí externího zařízení. Bude řídit elektrickou stimulaci nervů močového měchýře. To může výrazně snížit příznaky.

Po operaci existuje riziko infekčních komplikací a může způsobit bolest v oblasti implantace. V průběhu času se elektroda může posunout a způsobit nepohodlí. Pokud je baterie vybitá, je nutné ji chirurgicky vyměnit.

chirurgická léčba

Pokud je konzervativní terapie neúčinná, může vám být doporučena chirurgická léčba. Cílem je zvýšit kapacitu močového měchýře na úkor části střeva.

Hyperaktivní močový měchýř (OAB) je běžný stav, který postihuje muže i ženy stejnou měrou a jeho výskyt se zvyšuje s věkem. Prevalence této nosologie v USA a Evropě je v průměru od 12 do 17 %. Ve věku 40-44 let onemocní muži a ženy s frekvencí 9, resp. 75 %. V populaci ve věku 42 let a více trpí příznaky OAB 31 % a 33 % pacientů mužského a ženského pohlaví. Podle National Overactive Bladder Evaluation (NOBLE) postihuje OAB přibližně 18 milionů lidí ve Spojených státech starších 1,2,3 let, výrazně zhoršuje kvalitu jejich života, snižuje jejich schopnost pracovat a společenskou aktivitu (XNUMX).

OAB je syndrom definovaný International Continence Society jako přítomnost urgence s močovou inkontinencí nebo bez ní, obvykle doprovázená zvýšením počtu denních močení a nykturie (4).

Etiologie a patogeneze OAB nebyly plně prozkoumány, ale hlavní příčinou častého a urgentního močení (hlavní složky komplexu symptomů OAB) je u většiny pacientů hyperaktivita detruzoru. Ten se projevuje zvýšením počtu jeho spontánních kontrakcí, zvýšením tlaku detruzoru v akumulační fázi a následně snížením efektivní kapacity močového měchýře.

Kontrakce detruzoru (normální i spontánní) jsou způsobeny účinkem acetylcholinu na svalová vlákna prostřednictvím postgangliových M-cholinergních receptorů. Existuje 5 hlavních typů M-cholinergních receptorů umístěných v centrálním nervovém systému, periferních gangliích, sekrečních žlázách, hladkých svalech a plicích. Detruzor obsahuje převážně cholinergní receptory M2 a M2. Přes převahu M80-cholinergních receptorů (asi 20 %) jsou M2-cholinergní receptory (asi 5 %) zodpovědné hlavně za kontrakce detruzorových vláken. Role MXNUMX-cholinergních receptorů není plně objasněna, ale funkčně jsou proti beta-adrenergním receptorům, které jsou zodpovědné za relaxaci detruzoru (XNUMX).

I přes vysokou prevalenci OAB a dostupnost terapeutických metod zůstává problém diagnostiky a léčby nevyřešen. Mnoho pacientů vnímá močové symptomy jako přirozené změny související s věkem nebo se domnívá, že jedinou možnou léčebnou metodou je operace. Jiní se s nemocí snaží vyrovnat sami, pomocí různých přístrojů skrývají únik moči a další příznaky OAB. Mnoho lékařů si navíc není dostatečně vědomo nedávných pokroků v medikamentózní terapii hyperaktivity nebo se domnívá, že dostupné léky jsou neúčinné nebo jsou spojeny s obtížně tolerovatelnými vedlejšími účinky (b).

Léčba pacientů s OAB je komplexní, postupná a zahrnuje behaviorální terapii, farmakoterapii, injekce botulinového neurotoxinu typu A do detruzoru a neuromodulaci. Několik randomizovaných kontrolovaných klinických studií prokázalo účinnost cvičení svalů pánevního dna při snižování symptomů nutkavé a smíšené inkontinence moči u skupiny pacientů do 75 let [7]. Nízkofrekvenční elektrická stimulace močového měchýře rektálními nebo vaginálními sondami má inhibiční účinek na kontrakce detruzoru, což v kombinaci s behaviorální terapií přispívá i ke zlepšení klinického obrazu (8). Intradetruzorové injekce botulinového neurotoxinu typu A se ukázaly jako účinné při redukci symptomů OAB a zlepšení urodynamických parametrů (9). V případech těžké neurogenní hyperaktivity detruzoru může být sakrální neuromodulace užitečná u omezené skupiny pacientů [10]. Při neúčinnosti konzervativní léčby je indikováno použití chirurgických metod včetně neurolýzy a augmentační cystoplastiky (11,12).

Na základě patogeneze OAB zahrnuje terapie první linie podávání anticholinergik. Velké, multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie prokázaly, že u pacientů užívajících anticholinergika dochází k významnému snížení počtu močení, urgentních epizod a inkontinence [13,14].

Chappie S. a kol. provedli metaanalýzu aktuálně používaných M-anticholinergik a posoudili účinnost, bezpečnost a snášenlivost jednotlivých léků, včetně perorálních a transdermálních forem. Významné snížení urgence během dne bylo zaznamenáno u pacientů užívajících tolterodin 4 mg/den ve srovnání se skupinou s placebem. Klinický význam oxybutyninu v perorální a transdermální formě, solifenacinu 5 a 10 mg/den a tolterodinu ve formě s okamžitým a pomalým uvolňováním byl prokázán ve smyslu snížení počtu epizod močové inkontinence. Ke snížení frekvence močení a zvýšení objemu vyloučené moči došlo při podávání tolterodinu ve formě s rychlým a pomalým uvolňováním, solifenacinu 5 a 10 mg/den a transdermální formě oxybutyninu (14).

Při předepisování anticholinergik je nutné zohlednit dobu od zahájení léčby, kdy dojde ke zlepšení klinických příznaků. Četné studie ukazují, že pravidelné užívání M-anticholinergik vede ke snížení symptomů hyperaktivity během 1-2 týdnů léčby a maximálního účinku je dosaženo za 6-9 týdnů. Podle Sussmana D. et al. více než polovina pacientů zaznamenala snížení frekvence močení, epizod urgence a inkontinence o 50 % nebo více již po 5 dnech užívání tolterodinu (15). U pacientů užívajících darifenacin bylo pozorováno zlepšení klinického obrazu po 2 týdnech podávání léku (16). Je třeba si uvědomit, že pro dosažení a udržení maximálního terapeutického účinku by měla být terapie M-anticholinergiky dlouhodobá, neboť po vysazení anticholinergik často dochází k relapsu symptomů OAB.

Struktura a chemické složení léčiva významně ovlivňují jeho farmakokinetiku, a tak způsobují různé klinické účinky. Terciární aminy podléhají metabolismu zahrnujícímu cytochrom P450, a protože jsou více lipofilní, jsou snadněji absorbovány z gastrointestinálního traktu a pronikají hematoencefalickou bariérou, což může způsobit vedlejší účinky spojené s kognitivní poruchou. Trospium, jakožto kvartérní hydrofilní amin, je metabolizováno prakticky bez účasti cytochromu P450. Asi 80 % tohoto léku se vylučuje v nezměněné podobě močí, což vysvětluje jeho přímý účinek na urotel močového měchýře (17). Poločas rozpadu (T_1/2) M-anticholinergika se pohybují od 2 hodin u oxybutyninu a tolterodinu s rychlým uvolňováním (18) do 45–68 hodin u solifenacinu (19). Kromě toho má farmakologicky aktivní 5-hydroxymethyl metabolit tolterodinu T_1/2 trvající 3-4 hodiny (20).

Většina antimuskarinových léků hodnocených v metaanalýze Chappie S. et al. (darifenacin, propiverin s okamžitým a pomalým uvolňováním, solifenacin, tolterodin s okamžitým a pomalým uvolňováním, trospium) byly pacienty dobře tolerovány. Nejvyšší riziko přerušení léčby z důvodu špatné snášenlivosti bylo u oxybutyninu s okamžitým uvolňováním. Pacienti, kteří dostávali lék v dávce 8,8-15 mg denně, měli o 40 % vyšší míru přerušení léčby ve srovnání se skupinou s placebem. Analýza profilu tolerance ukázala výhody obou forem tolterodinu a oxybutyninu s pomalým uvolňováním. Zbývající léky, kromě oxybutyninu s okamžitým uvolňováním, měly přibližně stejnou snášenlivost (14).

Důležitým ukazatelem anticholinergik je jejich selektivita pro M21,22 cholinergní receptory detruzoru močového měchýře. M-anticholinergika lze tedy rozdělit podle afinity k M23-cholinergním receptorům na neselektivní a MXNUMX-selektivní. Charakteristickým rysem neselektivních léků je nedostatek specifičnosti ve vztahu k muskarinovým receptorům třetího typu detruzoru močového měchýře a následně vliv na M-cholinergní receptory jiných orgánů, což přispívá k rozvoji nežádoucích účinků. Hlavním rozdílem mezi selektivními léčivy je jejich preferenční interakce s MXNUMX-cholinergními receptory detruzorových vláken, což má za následek výrazný klinický efekt ve snížení symptomů hyperaktivity a nízký výskyt nežádoucích účinků. Mezi nejpoužívanějšími anticholinergními léky, které se v současnosti používají, mají trospium a propiverin nejmenší selektivitu. Oxybutynin a solifenacin mají větší afinitu k MXNUMX acetylcholinovým receptorům močového měchýře než k muskarinovým receptorům typu II; darifenacin je MXNUMX-selektivní. Tolterodin vykazuje přibližně stejnou afinitu ke všem typům M-cholinergních receptorů, ale v klinických studiích měl selektivnější účinek na hladké svaly močového měchýře než na slinné žlázy (XNUMX).

Nežádoucí účinky M-anticholinergik jsou určeny lokalizací typů muskarinových receptorů v různých orgánech, stupněm afinity léčiv k nim a farmakokinetickými parametry. Sucho v ústech, zácpa, bolest hlavy a poruchy vidění jsou nejčastějšími nežádoucími účinky anticholinergik. Studie Nilvebranta et al. ukázal, že tolterodin má 8krát nižší afinitu k M-cholinergním receptorům slinných žláz, což má za následek významně nižší výskyt nežádoucího účinku sucho v ústech (24). Při užívání placeba, tolterodinu a oxybutyninu bylo sucho v ústech hlášeno u 15 %, 30 % a 69 % pacientů (25). Bezprostřední uvolňování oxybutyninu pravděpodobně způsobí výše uvedený vedlejší účinek ve srovnání s jeho pomalými a transdermálními formami, tolteradinem, trospiem a propiverinem. Incidence zrakových poruch je vyšší u solifenacinu 10 mg/den než u tolterodinu s okamžitým uvolňováním 4 mg/den. Riziko zácpy bylo nižší ve skupině pacientů užívajících tolterodin a transdermální oxybutynin. Také při použití tolterodinu s rychlým uvolňováním a oxybutyninu s prodlouženým uvolňováním se dyspeptické příznaky vyskytovaly výrazně méně často ve srovnání s jinými M-anticholinergiky. Celkově byla četnost přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků vyšší ve skupině pacientů užívajících oxybutynin s okamžitým uvolňováním (14). Mezi vzácné nežádoucí účinky antimuskarinových léků stojí za zmínku vliv na kardiovaskulární systém, projevující se tachykardií a prodloužením QT intervalu.

Mezi klinickými lékaři existuje určitá obava, že anticholinergní léky mohou potlačením kontrakcí vláken detruzoru močového měchýře způsobit akutní retenci moči u mužů se symptomy nadměrné aktivity as tím spojenou obstrukcí vývodu močového měchýře. Nicméně 12týdenní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost tolterodinu s pomalým uvolňováním u mužů starších 40 let s urodynamickým průkazem hyperaktivity detruzoru a obstrukce vývodu močového měchýře ukázala, že skupina pacientů užívajících tento lék zaznamenala významné zlepšení maximální cystometrické kapacity. Navíc zvýšení reziduálního objemu moči o 33 ml ve srovnání se skupinou s placebem nebylo považováno za klinicky významné; riziko rozvoje akutní retence moči bylo nízké a činilo 3 % v obou skupinách [26].

Několik klinických studií prokázalo, že kombinace antimuskarinových léků s α-blokátory je účinná v léčbě mužů se symptomy OAB a obstrukcí vývodu močového měchýře [27,28]. Kaplan S. a kol. hodnotili účinnost a bezpečnost kombinovaného použití tolterodinu s pomalým uvolňováním a α-blokátoru tamsulosinu u 879 mužů s OAB a hyperplazií prostaty. Po 12 týdnech léčby bylo zaznamenáno zlepšení klinického obrazu u 80 % pacientů užívajících kombinovanou léčbu. Ve skupinách, které dostávaly pouze tolterodin s pomalým uvolňováním, tamsulosin nebo placebo bylo toto číslo 65 %, 71 % a 62 %. Kombinovaná léčba prokázala významné snížení epizod inkontinence a urgence, počtu denních močení a nykturie a také zlepšení kvality života pacientů. Výskyt akutní retence moči vyžadující katetrizaci byl během kombinované terapie nízký a nepřesáhl 0,4 % ve srovnání s 0,5 % u pacientů užívajících tolterodin a 0 % u pacientů užívajících tamsulosin nebo placebo (29).

Vzhledem k tomu, že výskyt OAB se zvyšuje s věkem, je důležité, aby medikamentózní terapie byla pro starší pacienty bezpečná. Při předepisování M-anticholinergik této kategorii pacientů je důležité vzít v úvahu možnost průniku léku hematoencefalickou bariérou, vliv na funkci jater a ledvin a interakci s jinými léky (30). V mozkové tkáni je přítomno všech 5 typů M-cholinergních receptorů. Z nich jsou nejpočetnější muskarinové receptory prvního typu, lokalizované v hippocampu a kortexu, které hrají důležitou roli v procesech paměti a myšlení. Afinita anticholinergik k M1-cholinergním receptorům je tedy pravděpodobně jedním z hlavních faktorů rozvoje poruch v kognitivní sféře, což je třeba brát v úvahu při předepisování toho či onoho M-anticholinergika (31). Selektivita darifenacinu pro M32-cholinergní receptory a nízká lipofilita trospia, která snižuje pravděpodobnost jeho průniku hematoencefalickou bariérou, umožňují jejich použití u starších pacientů (30). Je třeba poznamenat, že lipofilita tolterodinu je 33,34krát nižší než u oxybutyninu, takže prakticky neproniká do mozkové tkáně (XNUMX).

Podle Sanda R. et al., kteří hodnotili bezpečnost a snášenlivost užívání tolterodinu s pomalým uvolňováním u skupin pacientek ve věku 64 let a mladších, 65-74 let, 75 let a starších, po 12týdenní léčbě nebyl zaznamenán významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků ve sledovaných věkových kategoriích (35).

Z anticholinergik používaných v léčbě dětí s příznaky hyperaktivity detruzoru jsou nejvíce studovány tolterodin a oxybutynin. Vzhledem k tomu, že v současnosti není dostatek údajů o možnosti použití nových antimuskarinik u dětí, je nutné další studium této problematiky.

Problém léčby pacientů s OAB je umocněn nízkou compliance, definovanou jako průměrný počet dní mezi zahájením terapie a jejím ukončením (36). Je třeba poznamenat, že vysoká míra přerušení léčby je další překážkou pro dosažení optimálních výsledků u všech chronických stavů vyžadujících dlouhodobou konzistentní léčbu. S ohledem na OAB se frekvence vysazení léčby během prvního roku podle různých autorů pohybuje od 80 % do 90 %. Méně než polovina pacientů (32–44 %) pokračuje v užívání léků déle než 30 dní (37, 38). Zatímco mezi jednotlivci trpícími hypertenzí asi 57 % pokračuje v léčbě déle než rok po předepsání antihypertenzní terapie (39). Mezi důvody pro ukončení užívání léků pacienti uvádějí nízkou účinnost léku, potřebu dlouhodobého užívání a vedlejší účinky. V jedné studii byla míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků 7 %, 6 % a 21 % ve skupinách s placebem, tolterodinem a oxybutyninem. Pokud jde o potřebu snížení dávky kvůli špatné snášenlivosti, toto číslo bylo 4 %, 7 % a 23 % pacientů užívajících placebo, tolterodin a oxybutynin (25). Podle různých studií nejsou náklady na léky hlavním důvodem pro ukončení léčby OAB [37].

Závěr

Farmakoterapie v léčbě pacientů s OAB je založena na pochopení mechanismů podílejících se na procesu močení. V současné době jsou M-anticholinergika léky volby pro léčbu pacientů trpících příznaky hyperaktivního močového měchýře. Anticholinergika prokázala svou účinnost v četných klinických studiích. Největší nevýhodou této skupiny však zůstává nedostatečná specifita pro M-cholinergní receptory močového měchýře, která způsobuje nežádoucí účinky. Zvýšení uroselektivity v budoucnu může snížit výskyt nežádoucích účinků u další generace této třídy léků. Kromě M-anticholinergik jsou diskutovány možnosti použití agonistů alfa1-adrenergních receptorů, inhibitorů fosfodiesterázy, antagonistů receptoru neurokininu-40 a opioidů (XNUMX). S rozšiřováním znalostí v této oblasti je zapotřebí vývoj nových vysoce selektivních léků pro optimalizaci terapie OAB a zlepšení kvality života pacientů.