Ervený ženšen a jeho farmakologická aktivita | Článek v časopise Mladý vědec

Pechenkina, A. A. Červený ženšen a jeho farmakologická aktivita / A. A. Pechenkina. — Text: přímý // Mladý vědec. — 2019. — Č. 4 (242). — S. 132-137. — URL: https://moluch.ru/archive/242/55854/ (datum přístupu: 26.02.2025).

Panaxytriol a jeho deriváty jsou biologicky aktivní látky izolované z přírodního produktu – kořene červeného ženšenu. Bylo zjištěno, že jsou zodpovědné za jeho hlavní farmakologické vlastnosti, a to: cytotoxické, chemoprotektivní, chemopreventivní, protidestičkové a protizánětlivé. Tento přehled bude zkoumat substrát pro tak široké spektrum účinku.

Klíčová slova: ženšen, panaxytriol, panaxytriol acetonid, cytostatika, chemoprotektory.

Příroda se ukázala jako bohatý zdroj strukturálně rozmanitých biologicky aktivních sloučenin, ze kterých lze získat cenné léky. Vědci se již dlouho snaží identifikovat aktivní složky různých léčivých rostlin a doufají, že je využijí jako hlavní složky pro další vývoj léků. Po tisíce let byl kořen ženšenu tradičním lékem ve svých původních oblastech Asie a stále je široce používán k léčbě řady onemocnění [9].

V současné době pokračuje hledání látek s protinádorovou aktivitou. Již koncem 1. století byly popsány výsledky studií o vlastnostech červeného ženšenu v této oblasti [3]. Zejména bylo zjištěno, že hlavní chemické látky červeného ženšenu, do té či oné míry odpovědné za jeho farmakologický účinek, jsou ginsenosidy (rostlinné steroidy ze třídy saponinů), polysacharidy (ginsanonany), glykopeptidy (panaxany) a těkavé oleje. [3] Později bylo zjištěno, že hlavními látkami jsou panaxytriol, panaxydol a panaxinol a mezi nimi je zvláště zajímavý (9R,10R,1R)-panaxytriol (obr. 2) [XNUMX].

Rýže. 1. Schéma struktury (3R,9R,10R)-panaxytriolu

Bylo prokázáno, že má inhibiční aktivitu proti lidskému karcinomu žaludku (MK-1), myšímu lymfomu (P388D1), lidskému karcinomu prsu (Breast M25-SF) [3] a melanomovým buňkám [4]. Schopnost panaxytriolu potlačit aktivitu nádoru je dána tím, že indukuje enzymy 2. fáze. Protože tyto enzymy podporují detoxikační reakce, jejich indukce moduluje metabolismus rakovinných buněk, neutralizuje elektrofilní látky, které mohou vykazovat karcinogenní a mutagenní vlastnosti [3]. Bylo navrženo, že přítomnost hydroxylové skupiny na třetím atomu uhlíku není nutná, aby se tento účinek projevil, a že speciální cytotoxicity a zvýšené protinádorové aktivity je dosaženo vazbou hydroxylových skupin na 9. a 10. atomu uhlíku na acetonid. Navíc in vitro experimenty odhalily, že získané deriváty panaxytriolu (látky 12, 13, 14 na obr. 2) mají větší inhibiční účinek než on sám a acetonid (13) převyšuje samotný panaxytriol ve farmakologické aktivitě přibližně 6krát. (obr. 2) [2].

Rýže. 2. Schéma struktury derivátů (3R,9R,10R)-panaxytriolu

Každá z vlastností těchto látek by měla být zkoumána samostatně.

Cytotoxicita Panaxytriol a jeho deriváty byly hodnoceny in vitro pomocí MTT testu. MTT činidlo je thiazoliová modř tetrazolium bromid (3(4,5-dimethylthiazol-2-yl)2,5-difenyltetrazoliumbromid). Za tímto účelem jsou nádorové buňky inkubovány v nepřítomnosti (kontrola) nebo v přítomnosti různých koncentrací studovaných cytostatických léčiv. Po 72 hodinách kultivace buněk a odpovídajících látek testovaných na cytotoxicitu (panaxytriol a jeho deriváty) v živném médiu při 37 °C ve zvlhčené atmosféře se do každé jamky přidá 3-[4,5-dimethylthiazolyl-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT). Po 4 hodinách expozice při 37 °C živé buňky redukují žluté MTT na tmavě fialové granule formazanu. Formazanové granule se rozpustí v isopropanolu nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) a množství získaného produktu se měří fotometricky při vlnové délce 540 nm.

Panaxytriol významně snižoval konverzi tetrazolového barviva i při velmi nízkých koncentracích, což prokazuje významnou úroveň cytotoxicity panaxytriolu vůči nádorovým buňkám.

V laboratorních podmínkách byl panaxytriol a jeho deriváty (13, 14, 15) studovány na senzitivních (buněčná linie CCRF-CEMVBL) a naopak necitlivých (buněčná linie CCRF-CEM (buňky lidské leukémie)) buňkách k mnohočetné lékové rezistenci (multidrug resistance = MDR). Je známo, že P-glykoprotein je protein mnohočetné lékové rezistence, je lokalizován v plazmatické membráně normálních tkání (epiteliální buňky ledvin, tlustého střeva, nadledvinek), ale i nádorových buněk (obr. 3, 4). Skládá se z 12 domén, z nichž na straně cytosolu jsou 2 oblasti, které vážou cytostatika [8].

Důležité je, že každá ze čtyř studovaných složek (1,13, 14, 15, 2) si zachovala svou aktivitu proti buněčné linii CCRF-CEM/VBL, která je jasně rezistentní vůči mnoha léčivům. Tyto výsledky ukazují, že panaxytriol a jeho deriváty nejsou substráty P-glykoproteinu, a proto nejsou v buňkách náchylné k multirezistenci. [XNUMX]

Rýže. 3. P-glykoprotein

Rýže. 4. P-glykoprotein

Zdá se, že přítomnost acetonidové funkční skupiny přispívá ke zvýšené cytotoxicitě, jak dokazuje skutečnost, že oba acetonidové deriváty (13 a 15) vykazovaly vyšší aktivitu in vitro než jejich diolové analogy (1 a 14). To se vysvětluje prostorovou strukturou molekul v roztoku: panaxytriol zakřivený v oblasti C9-C10 a relativně lineární acetonid. Na základě těchto získaných dat lze předpokládat, že znatelné zvýšení biologické aktivity panaxytriol acetonidu vůči panaxytriolu samotnému se může odrazit ve vlivu konformace oblasti C9-C10. (obr. 5)

Rýže. 5. Struktura panaxytriolu a panaxytriol acetonidu

Účinnost panaxytriolu a panaxytriol acetonidu byla poté testována in vivo. Nahé myši nesoucí xenoimplantátový karcinom lidské mléčné žlázy byly léčeny různými dávkami panaxytriolu (1) a panaxytriol acetonidu (13) pomalou intravenózní infuzí. Zastavení růstu nádoru během léčby panaxytriolem bylo pozorováno při dávce 30 mg/kg, zatímco během léčby panaxytriol acetonidem bylo pozorováno při dávce 10 mg/kg. Nebylo pozorováno žádné významné snížení velikosti nádoru ani při dávce 100 mg/kg.

Je třeba zdůraznit, že tyto nálezy biologické aktivity jsou pozoruhodné ne kvůli vysoké cytotoxicitě, ale kvůli významné supresi nádoru pozorované in vivo při použití doplňků stravy. Proto není protinádorová aktivita panaxytriolu provázena žádnými vedlejšími účinky ani při vysokých dávkách. [2]

Protirakovinné aPotenciální chemopreventivní účinek panaxytriolu

Savčí buňky si vyvinuly četné mechanismy pro detekci a reakci na různé procesy, které narušují homeostázu a ohrožují životaschopnost buněk. Takové podněty vyvolávající stres mohou být biologické, chemické (léky, toxiny) a fyzikální (záření). [9] Důležitá buněčná obranná dráha zahrnuje následující prvky: ARE (antioxidant response element), transkripční faktor Nfr2 Nrf2 /NFE2L2 [= jaderný faktor (odvozený od erytroidů 2) podobný 2]. (váže se na ARE), Keap2 – inhibuje Nfr2. Nerozlučné spojení těchto molekulárních struktur umožňuje jejich spojení do jediného redox-senzitivního signalizačního systému Keapl/ /Nrf1/ARE, jehož hlavním účelem je udržení vnitřní homeostázy při apoptóze indukujících, karcinogenních a stresujících vlivech. Jedná se o chemopreventivní dráhu, ve které je zapojen panaxytriol. (obr. 2)

Rýže. 6. Systém Keap1/Nrf2/ARE

Nově syntetizovaný Nrf2 se nachází v cytoplazmě a váže se na Keap1 a tvoří dimer Nrf2-Keap1. Keap1 je cytosolový protein, který inhibuje Nrf2. Když oxidanty nebo chemopreventivní (panaxytriol) látka reagují se speciálním místem v Keap1, uvolňuje se Nfr2 a to umožňuje transkripčnímu faktoru vstoupit do jádra. (Dvě proteinové fáze). Nfr2 se váže na ARE a indukuje transkripci ARE-regulovaných genů. Zásadní úlohou Nfr2 při ochraně buněk před oxidačním stresem a karcinogeny je posílení exprese a udržení homeostázy (oxidační) produkcí antioxidačních enzymů. Zacílení na dráhu Nrf2 je důležitým pokrokem v pochopení protirakovinné chemopreventivní aktivity ženšenu, včetně některých procesů oxidativního stresu a zánětlivých reakcí odpovědných za zahájení, podporu a progresi karcinogeneze. [10]

Chemoprotekce

Panaxytriol a jeho deriváty jsou kromě cytotoxických látek chemoprotektory. Chemoprotektor je látka, která chrání zdravé tkáně před toxickými účinky protirakovinných léků. Analogy panaxytriolu byly pacientům podávány v subterapeutických dávkách spolu s hlavním cytotoxickým lékem, což vedlo ke zvýšení efektu souhrnných léků a úbytek hmotnosti a nevolnost, jako vedlejší účinky hlavních protinádorových léků, byly výrazně sníženy. [10]

1. Saito, T.; Matsunaga, H.; Yamamoto, H.; Nagumo, F.; Fujito, H.; Mori, M.; Katano, M. Biol. Pharm. Býk. 1994, 17, str. – 798.
2. Heedong Yun, Ting-Chao Chou, Huajin Dong, Yuan Tian, ​​​​Yue-ming Li a Samuel J. Danishefsky; Total Synthesis as a Resource in Drug Discovery: The First In vivo Evaluation of Panaxytriol and its Derivatives, 2005.
3. Fay Ng, Heedong Yun, Xiaoguang Lei, Samuel J. Danishefsky, Jed Fahey, Katherine Stephenson, Charles Flexner, Lawrence Lee; (3R,9R,10R)-Panaxytriol: molekulární nutraceutikum s možnou aplikací pro prevenci a léčbu rakoviny; Columbia University, USA, 2008
4. Katano, M.; Yamamoto, H.; Matsunaga, H.; Mori, M.; Takata, K.; Nakamura, M. Gan to Kagaku Ryoho 1990, 17, 1045.
5. Heedong Yun, Přímá syntéza panaxytriolu: Aktivní složka červeného ženšenu. The Journal of Organic Chemistry/Heedong Yun a Samuel J. Danishefsky. -USA2003
6. O. Sticher Biochemical, Pharmaceutical, and Medical Perspectives of Ginseng — Web [http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/bk-1998–0691.ch016], Phytomedicines of Europe, 2009.
7. Glebko L. I. Standardizace kvality kořenů ženšenu a tinktur podle obsahu sumy ginsenosidů. / L. I. Glebko, N. P. Krasovskaya, T. V. Pokushalova, G. Ya. Ilčenko, T. A. Budina// Chemicko-farmaceutický časopis. — 2004. — č. 4.- S. 20–23.
8. Bushma, M.I. Farmakologie. 2. část: pro studenty vysokých zdravotnických zařízení/ M. I. Bushma, K. M. Bushma. – Vyšší Minsk. shk. 2013. – 464 C.
9. Chou TC, Mnohostranná cytoprotekce syntetickými polyacetyleny inspirovaná přírodním produktem odvozeným od ženšenu, panaxytriolem. Proceedings of the National Academy of Sciences/Dong H, Zhang X, Lei X, Hartung J, Zhang Y, Lee JH, Wilson RM, Danishefsky SJ, — USA, 2011.
10. Constance Lay Lay Saw, protirakovinné a potenciální chemopreventivní účinky ženšenu aktivací Nrf2 (NFE2L2) antioxidačních stresových/protizánětlivých drah. Čínská medicína / Wu Q. Tony Hong A. — Čína, 2010.

Základní pojmy (vygenerováno automaticky): ARE, CCRF-CEM, multirezistence, buněčná linie, derivát, protinádorová aktivita, MDR, biologická aktivita, červený ženšen, lidská mléčná žláza.

Hormony nadledvin mohou narušit fungování téměř všech orgánů. Jejich nedostatek má však také mimořádně závažný dopad. Proto byly vyvinuty speciální léky, které jsou schopny jak inhibovat nadměrnou produkci hormonů, tak stimulovat nadledvinky, aby fungovaly normálně. Novinkou je lék, který inhibuje růst feochromocytomu, zhoubného nádoru. Přečtěte si o všech populárních lécích na nadledviny dále v našem článku.

Hlavní skupiny léků pro nadledvinky

Tyto žlázy s vnitřní sekrecí produkují asi 40 látek s hormonální aktivitou.

K léčbě onemocnění spojených s nedostatkem nebo nadměrnou produkcí hormonů se používají:

• glukokortikoidy (analogy kortizolu);
• antagonisté glukokortikoidního hormonu;
• mineralokortikoidy (mají účinek podobný aldosteronu);
• blokátory mineralokortikoidních účinků.

Nadledvinky také syntetizují pohlavní hormony, ale hlavním místem jejich tvorby jsou vaječníky a varlata. Proto se v gynekologii a andrologii doporučuje použití estradiolu, progesteronu a analogů testosteronu.

Výjimkou je nadměrná syntéza mužských hormonů u žen, ke které dochází v nadledvinách.

Doporučujeme přečíst si článek o vyčerpání nadledvin. Z ní se dozvíte o příčinách vyčerpání nadledvin, příznacích u žen a mužů a také o diagnostice a léčbě syndromu.

A zde je více informací o tom, jak obnovit nadledvinky.

Glukokortikoidy

Užívání léků z této skupiny má na tělo následující účinek:

• zvýšení produkce glukózy játry a urychlení ukládání glykogenu (zásoby glukózy);
• spotřeba brzdné energie;
• rozpad molekul bílkovin, jejich tvorba se zastaví;
• zvýšené vylučování dusíku ledvinami;
• inhibice regenerace buněk;
• narušení tvorby nové kostní tkáně, retardace růstu u dětí;
• protizánětlivý, antirevmatický účinek;
• potlačení imunity;
• redukce tukové vrstvy v podkoží končetin a její ukládání na horní část těla, obličej a břicho;
• vylučování draslíku, retence sodíku, vyplavování vápníku z kostí;
• hypertenze (vysoký krevní tlak);
• zvýšení odolnosti vůči stresu;
• aktivace sekrece žaludeční a střevní šťávy;
• prevence alergických a autoimunitních (protilátky proti vlastním buňkám) reakcí.

Hormonální terapie může mít za následek jak pozitivní změny, tak závažné vedlejší účinky. Proto je předepsán lékařem; během léčby je také nutné neustálé sledování krevních testů, stavu kostní tkáně, žaludeční sliznice a metabolických ukazatelů.

Hlavním účelem mineralokortikoidů u onemocnění nadledvin je kompenzace jejich nedostatku u Addisonovy choroby a kongenitální hyperplazie (proliferace kortikální vrstvy), adrenogenitálního syndromu. Po odstranění nadledvin je nutné celoživotní užívání.

Díky svému výraznému protišokovému účinku je lze použít i pro pohotovostní terapii. Regulují tonus tepen a udržují požadovanou úroveň krevního tlaku. Při jejich podávání se zvyšuje citlivost cév na účinky adrenalinu a zvyšuje se objem srdečního výdeje. Proto se během Addisonské krize podávají intravenózně.

Mezi hlavní glukokortikoidy patří: Prednisolon, Hydrokortizon, Dexamethason, Beklomethason, Betamethason, Kortizon, Metipred, Polcortolone. Každý z těchto léků má analogy s jinými obchodními názvy.

Antagonisté glukokortikoidního hormonu

Tyto látky zastavují tvorbu steroidních hormonů a také blokují jejich receptory (proteiny na buněčné membráně). Některé léky se používají především k diagnostickým účelům (Metyrapone, Mitotan). Méně často se používají u novotvarů nadledvin ve fázi předoperační přípravy nebo při vyšetření pacienta. Takové léky jsou předepisovány ve spojení s chirurgickou nebo radioterapeutickou léčbou, aby se zlepšily výsledky terapie.

Pro dlouhodobé užívání se doporučují léky, jejichž hlavním účelem je léčba plísňových onemocnění (Nizoral), děložních myomů (Mifepristone). Jejich účinnost byla prokázána u hyperplazie (proliferace) kůry nadledvin, která je doprovázena nadbytkem hormonů v krvi (Itsenko-Cushingova choroba, syndrom hyperkorticismu).

Mineralokortikoidy

Syntetické analogy aldosteronu regulují výměnu vody a solí a ovlivňují renální tubuly. Hlavní důsledky jejich použití jsou:

• inhibice vylučování sodíku a chloridů, jejich retence v těle;
• snížená koncentrace draslíku;
• zvýšení objemu krve v cévách zabráněním ztráty tekutin močí;
• posun v reakci krve (pH) směrem k alkalické straně.

Léky s mineralokortikoidním účinkem (Cortineff, DOXA, Percorten) jsou předepsány pro:

• akutní a chronická adrenální insuficience;
• snížená svalová síla v důsledku ztráty draslíku;
• celková slabost s nízkým krevním tlakem v důsledku poškození hypofýzy a hypotalamu;
• adrenogenitální syndrom.

Mineralokortikoidní blokátory

Metyrapon se používá k zastavení syntézy aldosteronu. Působí neselektivně, protože současně zastavuje tvorbu glukokortikoidních hormonů. Jeho použití je omezeno na situace s kombinovaným nadbytkem kortizonu a aldosteronu.

K sekundárnímu zvýšení aktivity buněk, které produkují mineralokortikoidy, dochází při onemocnění ledvin, srdečním selhání a těžké hypertenzi. V takových případech je předepsán Veroshpiron (spironolakton). Blokuje působení aldosteronu na úrovni jeho receptorů a eliminuje zadržování vody a sodíku, čímž zabraňuje ztrátě draslíku.

Co častěji používají ženy

Když nadledvinky produkují nadbytek mužských pohlavních hormonů, ženy zažívají:

• neplodnost;
• poruchy menstruačního cyklu (zpoždění, nedostatek ovulace);
• potrat;
• proliferace vnitřní vrstvy dělohy (endometria), což vede k děložnímu krvácení;
• polycystický vaječník;
• zvýšený růst vlasů na těle a obličeji, vypadávání vlasů na hlavě;
• akné, mastná pleť.

Pacientkám s podobnými příznaky může gynekolog po krevních testech doporučit léky s antiandrogenním účinkem. Zabraňují tkáň v reakci na mužské hormony. Používají se antikoncepční pilulky (Diane, Yarina, Janine) a blokátor testosteronových receptorů Androcur.

Pokud je nadbytek mužských steroidů spojen s vrozeným adrenogenitálním syndromem, pak jsou k léčbě předepsány léky s glukokortikoidním účinkem (Hydrokortison, Prednisolon).

Léky pro normalizaci funkce nadledvinek

Snížená aktivita nadledvin se může objevit při:

• dlouhodobé infekční nemoci;
• tuberkulóza, syfilis;
• rozšířená plísňová infekce (např. systémová kandidóza);
• těžký průběh herpesu;
• minulá zranění, operace, ozařování;
• dlouhodobé užívání hormonů;
• chronický stres.

K obnovení funkce nadledvin se používá následující:

• vitaminová terapie – kyselina askorbová, B5 (kyselina pantotenová);
• aminokyseliny – tyrosin, arginin;
• nenasycené omega mastné kyseliny;
• extrakt z kořene lékořice;
• adaptogeny – ženšen, citronová tráva.

Nejúčinnější komplexní přípravky jsou: Moriamin forte, Vitrum superstress, Omacor, Glycyram.

Novinka ve farmakologii

U inoperabilních forem novotvarů dřeně nadledvin je indikováno použití cytostatik. Zastavují růst nádoru. Zásadně nový lék Azedra se také objevil pro léčbu maligního feochromocytomu s metastázami (šíření rakovinných buněk po těle).

U tohoto typu nádoru se aktivně tvoří stresové hormony (adrenalin, norepinefrin), které vstupují do krve. To vede ke zvýšení krevního tlaku, který je odolný vůči klasickým antihypertenzivům. Pacienti pociťují záchvaty bušení srdce, zvýšené pocení, nepřiměřenou úzkost a strach.

Podívejte se na video a zjistěte rozdíl mezi benigními a maligními nádory:

Použití Azenru umožnilo snížit dávkování léků na krevní tlak a zastavit šíření nádoru. Trvalý účinek byl pozorován u 22 % pacientů. Hlavní nevýhodou tohoto produktu je, že obsahuje radioaktivní látku, která může nepříznivě ovlivnit ostatní. Riziko je zvláště vysoké u dětí.

Je také důležité, aby ženy během terapie užívaly antikoncepci, protože existuje vysoké riziko vývojových abnormalit plodu.

Doporučujeme přečíst si článek o přípravcích na nadledvinky. Z ní se dozvíte o vlivu výživy na nadledviny, dietě pro nadledviny a po jejich odstranění.

A zde je více informací o léčbě adenomu nadledvin.

K léčbě onemocnění nadledvin se používají glukokortikoidy, mineralokortikoidy a léky, které interferují s působením hormonů. U žen se používají léky s antiandrogenním účinkem. Při funkčních poruchách nadledvin je indikována vitaminoterapie, aminokyseliny, lékořice, omega kyseliny. Byl vyvinut nový lék pro léčbu inoperabilních forem feochromocytomu.