Cushingův syndrom u psů | Royal Canin Veterinary Academy

Cushingův syndrom (hyperkortizolismus) je celý komplex příznaků, které se rozvíjejí při dlouhodobé expozici nadměrnému množství hormonů nadledvin, hlavně kortizolu.

Proč se toto onemocnění vyskytuje?

Nejčastější příčinou hyperkortizolismu jsou nádory hypofýzy (žlázy umístěné v mozku), které vylučují adrenokortikotropní hormon, který je zodpovědný za normální fungování nadledvin. S jeho přebytkem se nadledvinky zvětšují a intenzivně produkují glukokortikoidy.

Hyperkortizolismus hypofýzy se vyskytuje ve více než 80 % případů.

Další příčiny onemocnění:

• Nádory kůry nadledvin, benigní nebo maligní, autonomně vylučující kortizol;
• Dlouhodobé užívání glukokortikoidů pro terapeutické účely.

V jakém věku se nemoc projevuje?

Cushingův syndrom hypofyzárního původu se vyskytuje u psů ve věku 2 až 16 let, ale průměrný věk nástupu je 7-9 let. Psi s

Cushingův syndrom nadledvinového původu bývá starší: věkové rozmezí je 6–16 let s průměrným věkem 11–12 let.

Má můj pes plemenné predispozice?

Cushingův syndrom se může vyvinout u psů jakéhokoli plemene, ale pudlové, jezevčíci a malí teriéři mají zvýšené riziko rozvoje hyperkortizolismu hypofýzy. Nádory nadledvin se u velkých plemen vyskytují častěji, když pes váží více než 20 kg.

Klinické příznaky se objevují bez povšimnutí. Postupují pomalu během měsíců nebo dokonce let. Mnoho majitelů považuje první příznaky onemocnění za běžnou součást stárnutí. Mezi nejčastější příznaky patří:

• Zvýšená žízeň (polydipsie);
• Časté a hojné močení (polyurie);
• Zvýšená chuť k jídlu;
• Obezita
• Povislé břicho;
• Svalová slabost, nesnášenlivost cvičení;
• Kožní změny, jako je ztenčení kůže, strie, akné, pomalé hojení ran, usazování vápenatých solí v kůži;
• Oboustranná symetrická plešatost;
• Narušení reprodukčního cyklu: u žen – absence říje, u mužů – zmenšení velikosti varlat;
• Neurologické projevy spojené s nádorovým bujením v mozku

mozek. Ty mohou zahrnovat změny chování, dezorientaci, křeče, slepotu, parézu a paralýzu.

Je důležité mít na paměti, že pouze malé procento psů má téměř všechny uvedené příznaky a u většiny se rozvinou pouze některé z výše uvedených příznaků. Polyurie a polydipsie jsou pozorovány v 80–85 % případů a neschopnost zvířat zadržovat moč nejčastěji vede majitele zvířat k vyhledání veterinární pomoci.

Jaké komplikace mohou nastat, pokud léčba není zahájena včas?

V důsledku dlouhodobé expozice nadbytku glukokortikoidů na těle je možný vývoj sekundárních poruch, někdy katastrofické povahy:

• Arteriální hypertenze;
• městnavé srdeční selhání;
• Pyelonefritida;
• Močové kameny;
• Pankreatitida
• Diabetes;
• Plicní tromboembolismus.

Jak diagnostikovat Cushingův syndrom?

Na základě průzkumu majitele a výsledků vyšetření zvířete se stanoví předpokládaná diagnóza. Laboratorní testování psů s podezřením na Cushingův syndrom zahrnuje:

• Obecné testy krve a moči;
• Chemie krve;
• Dexamethasonový test.

Ve všech případech se provádí rentgenové snímky hrudníku a břišních orgánů a také ultrazvuk břišní dutiny. V některých případech mohou být vyžadovány složitější testy, jako je magnetická nebo počítačová tomografie mozku.

Volba léčebné metody závisí na příčině onemocnění, věku a celkovém stavu psa a přítomnosti doprovodných onemocnění. Lze použít:

• Medikamentózní terapie, jmenovitě podávání léků, které ovlivňují syntézu kortizolu nebo poškozují kůru nadledvin;
• Chirurgická léčba. To může zahrnovat odstranění nádoru nadledvin nebo bilaterální odstranění nadledvin s celoživotní hormonální substituční terapií;
• Ozařování hypofýzy (vyžaduje speciální vybavení na vaší veterinární klinice).

Prognóza je nepříznivá pro pacienty s velkými tumory hypofýzy a maligními tumory nadledvin s metastázami. Všechny ostatní případy obvykle dobře reagují na léčbu.

Cushingův syndrom neboli hyperadrenokorticismus je poměrně časté endokrinní onemocnění u psů středního a vyššího věku (Bennaim et al., 2019). Ačkoli jedna studie odhadovala prevalenci Cushingova syndromu na 0,17 % ročně při počáteční prezentaci (Schofield et al., 2022), tato statistika je omezena nedostatkem plošného screeningu, částečně kvůli nedostatku přesného diagnostického testu. To může ztížit diagnostiku Cushingova syndromu, navzdory jeho dobře známým klinickým rysům.

Etiologie hyperadrenokorticismu

Cushingův syndrom je důsledkem nadměrné hladiny kortikosteroidů. Iatrogenní Cushingův syndrom je však důsledkem nadměrného užívání kortikosteroidů a měl by reagovat na postupné vysazování steroidů. Spontánní Cushingův syndrom je důsledkem funkčního nádoru hypofýzy nebo nadledvin, což způsobuje, že produkce kortizolu uniká kontrole negativní zpětné vazby, kterou hormon kortizol normálně působí na osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny.

1. Hyperadrenokorticismus závislý na hypofýze

Hyperadrenokorticismus závislý na hypofýze (PDH), který je typicky způsoben funkčními mikroadenomy kortikotropních buněk, představuje až 85 % případů Cushingovy choroby (Sanders et al., 2018). Je charakterizována nadměrnou produkcí adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a oboustrannou adrenální hyperplazií.

1. Hyperadrenokorticismus závislý na nadledvinách

Hyperadrenokorticismus závislý na nadledvinách (ADH) je méně častý, tvoří až 20 % případů spontánního Cushingova syndromu (Sanders et al., 2018). Tato forma nezávisí na kontrole hypofýzy, ale vzniká jako následek nádoru nadledvin.

Rozlišení mezi adenomy nadledvin a karcinomy je obtížné, ale předpokládá se, že se vyskytují s přibližně stejnou frekvencí (Mooney et al., 2012). Bilaterální nádory jsou vzácné a kontralaterální, nepostižená žláza obvykle atrofuje v reakci na nízké hladiny ACTH.

Anamnéza a klinické příznaky

Cushingův syndrom nejčastěji postihuje psy středního a staršího věku, přičemž prevalence se zvyšuje s věkem a nadprůměrnou hmotností pro plemeno (Schofield et al., 2022). Doporučené predispozice plemene zahrnují bišonky, jezevčíky (O’Neill et al., 2016), malé knírače a miniaturní pudly (Hoffman et al., 2018), zatímco border kolie a labradorští retrívři jsou postiženi méně často (O’Neill et al., 2016).

Steroidní hormony mají obrovský vliv a ovlivňují mnoho systémů těla. Klasický obraz „cushingoidního“ psa – nafouklé břicho, alopecie a polydipsie – je častější u malých plemen, zatímco větší pacienti mohou mít méně výrazné znaky. Pokud jsou symptomy omezené, obvykle zahrnují buď polyurii a polydipsii nebo kožní změny a alopecii (Behrend et al., 2013).

Mezi běžné klinické příznaky Cushingovy choroby patří:

• Polydipsie a polyurie (v 82-91 procentech případů (Bennaim et al., 2019))
• Polyfagie
• Zvětšení břicha
• Ztenčení kůže, odlupování a změny srsti
• Kalcifikace kůže
• Špatné hojení ran
• Hepatomegalie
• Ubývání svalů
• Letargie a nesnášenlivost fyzické aktivity
• Poruchy reprodukce (anestrus, atrofie varlat)

Postižení psi mohou mít také špatně kontrolovaný diabetes mellitus, močovou inkontinenci, spontánní tromboembolismus v důsledku hyperkoagulability nebo kulhání v důsledku laxnosti a ruptury vazů (Behrend et al., 2013).

Diagnóza Cushingova syndromu

Diagnóza je založena na specifických studiích, i když se obvykle vyskytují následující související rysy (Behrend et al., 2013):

• Výrazné zvýšení alkalické fosfatázy (ALP)
• Střední až závažné zvýšení ALT
• Stresový leukogram

Mezi další možné změny patří:

• Trombocytóza a slabá erytrocytóza
• Hypercholesterolémie a triglyceridémie
• Hyperglykémie
• Specifická hmotnost moči 1.018-1.020 nebo nižší
• Proteinurie

Infekce močových cest (UTI) jsou běžné u nemocných psů, ale obvykle nezpůsobují zjevné klinické příznaky nebo změny v základní analýze moči. K jeho definitivnímu vyloučení je nutné provést kultivaci moči se stanovením citlivosti.

Diagnostické testy

Žádný test není absolutní, takže je třeba je interpretovat v kontextu. Vhodný pre-diagnostický screening Cushingova syndromu může zajistit vysokou prevalenci ve studovaných populacích a zvýšit přesnost testu (Behrend et al., 2013). Existují tři hlavní testy: poměr kortizolu a kreatininu v moči (UCCR), ACTH stimulační test a nízkodávkový dexamethasonový supresní test (LDDST).

Poměr kortizolu a kreatininu v moči

UCCR je nejužitečnější pro vyloučení hyperadrenokorticismu v případech, které pravděpodobně nebudou pozitivní. Diagnostická senzitivita UCCR se totiž odhaduje na 75–100 procent (Behrend et al., 2013; Bennaim et al., 2019), takže falešně negativní výsledky jsou poměrně vzácné. Falešně pozitivní výsledky však nejsou neobvyklé, takže k jejich potvrzení je zapotřebí další testování.

Vzorky moči by měly být odebírány za podmínek nízkého stresu.

ACTH stimulační test

ACTH stimulační test je založen na analýze krve odebrané před a po podání ACTH analogu k posouzení adrenokortikální rezervy. Jedná se o zlatý standard pro diagnostiku iatrogenního Cushingova syndromu, u kterého se po podání ACTH nezvyšuje plazmatický kortizol. U psů se spontánním Cushingovým syndromem je nadměrně zvýšená v důsledku nadprodukce nadledvinek.

Specifičnost testu je vysoká (59 až 93 procent), ale jeho senzitivita pro spontánní Cushingův syndrom je 57 až 95 procent (Behrend et al., 2013); Toto číslo je vyšší u psů s HZG a nižší u AZG.

ACTH stimulační testy mohou být užitečné pro monitorování léčby.

Malý dexamethasonový test

Nízká dávka dexamethasonu u zdravého zvířete způsobuje negativní zpětnou vazbu na hypofýzu a hypotalamus, což má za následek sníženou produkci ACTH. To následně vede k více než 50procentnímu snížení hladiny kortizolu po osmi hodinách.

U psů s ASH potlačení produkce ACTH významně neovlivňuje produkci kortizolu. U psů s HCG je hypofýza znecitlivěna na negativní zpětnou vazbu, takže lze pozorovat mírný pokles hladiny kortizolu. Pokud má pes s Cushingovým syndromem kdykoli sníženou hladinu kortizolu o více než 50 %, přítomnost HCG je potvrzena; nepřítomnost významného potlačení však není spolehlivým indikátorem ASG.

Senzitivita LDDST se pohybuje od 85 do 100 %, ale specificita se pohybuje od 44 do 73 % a nelze ji použít k monitorování léčby (Behrend et al., 2013).

Jaký test zvolit?

Konsenzus ACVIM z roku 2012 doporučuje používat LDDST jako screeningový test volby pro spontánní Cushingův syndrom a ACTH stimulační test pro iatrogenní případy (Behrend et al., 2013). Pacienti, kteří měli podezření, ale měli opakované negativní výsledky testů, mohou mít prospěch z opakovaného testování za tři až šest měsíců, pokud příznaky progredují.

Diferenciální diagnostika GZG a AZG

ACTH testy jsou jedním z nejspolehlivějších způsobů, jak odlišit HZG a AZG. Uvolňování ACTH však může být variabilní, což má za následek některé hodnoty v referenčním rozmezí v případech HCG (Behrend et al., 2013). Nádory nadledvin dokáže spolehlivě odhalit i ultrazvuk břicha, počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI).

Léčba spontánního Cushingova syndromu

HCG obvykle vyžaduje celoživotní lékařskou léčbu – ačkoli existují léčby, jako je hypofysektomie a radioterapie, nejsou široce dostupné a jsou spojeny s významnými riziky (Mooney et al., 2012; Sanders et al., 2018). Bilaterální adrenalektomie je další možností, ale je potenciálně vysoce riziková (viz níže) a vyžaduje celoživotní léčbu iatrogenního hypoadrenokorticismu. Proto je léčbou volby hyperadrenokorticismu trilostan. Trilostan je syntetický steroidní analog, který nemá žádnou hormonální aktivitu a působí jako kompetitivní inhibitor 3 β-hydroxysteroid dehydrogenázy v kůře nadledvin, blokuje produkci glukokortikoidů a v menší míře mineralokortikoidů a pohlavních hormonů.

Klinické příznaky, jako je polydipsie, často odezní během několika dnů, zatímco kožní změny mohou přetrvávat měsíce. Protože Cushingův syndrom predisponuje psy ke komorbiditám, jako je diabetes mellitus a UTI (Hoffman et al., 2018), je u pacientů s refrakterními klinickými příznaky zapotřebí další vyšetření. Měla by být také zvážena možnost identifikace onemocnění, jako je chronické onemocnění ledvin.

Existují nějaké vedlejší účinky?

Nežádoucí účinky se vyskytují u přibližně 15 procent psů (Mooney et al., 2012), s výskytem v rozmezí od 0 do 40 procent (Lemetayer a Blois, 2018). Obvykle jsou mírné, ale pohybují se od průjmu a letargie až po, i když vzácné, ataxii nebo svalové třesy. V ojedinělých případech vedl trilostan k nekróze nadledvin nebo náhlé smrti (Reusch et al., 2007).

Předávkování obecně není smrtelné a klinické příznaky hypoadrenokorticismu jsou vzácné; doporučuje se však pečlivé sledování ve formě pozorování klinických příznaků, fyzikálního vyšetření, krevních testů a měření kortizolu. Může také pomoci odhalit další stavy, které nemusely být během léčby zjištěny, včetně onemocnění ledvin a artritidy. Ačkoli se tradičně používají stimulační testy ACTH, objevující se důkazy naznačují, že účinnější metodou monitorování může být měření hladin kortizolu před podáním trilostanu (Macfarlane et al., 2016).

Existují omezené údaje zkoumající účinky léčby trilostanem na nádory nadledvin. Ačkoli bylo navrženo, že progrese neoplazie nadledvin u takových pacientů může přispívat k následné morbiditě a mortalitě (Arenas et al., 2014), je zapotřebí dalšího výzkumu v této oblasti.

chirurgická léčba

Pokud se podaří nádor nadledvin zcela odstranit, pak lze AZH vyléčit. Navzdory omezeným studiím se však uvádí, že adrenalektomie je spojena s vysokou morbiditou a mortalitou a takoví psi jsou často špatnými kandidáty na operaci (Degasperi a Dupré, 2016; Mooney et al., 2012). Alternativně lze AZG ošetřit trilostanem, stejně jako HZG.

Závěr

Neexistuje jediný definitivní diagnostický test pro Cushingův syndrom. Pro stanovení diagnózy musí lékaři kombinovat anamnézu a klinické příznaky s biochemickými parametry a individuálními testy.

Zajištění vysoké prevalence Cushingova syndromu ve studované populaci pacientů poskytuje největší pravděpodobnost získání přesných výsledků. Vzhledem k tomu nejnovější konsensuální prohlášení ACVIM doporučuje širší používání LDDST, pokud existuje silné podezření na Cushingův syndrom.

Vhodná léčba Cushingova syndromu může vést k dobré až příznivé prognóze: medián přežití je 14 měsíců při medikamentózní léčbě AZH a až 30 měsíců u psů s HZH (Alenza et al., 2006; Arenas et al., 2014; Fracassi et al., 2015).